Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的大分子机制

生物在与狂犬病微生物长期竞争里进化出了精细充实的免疫细胞，其功用可进一步分为先天性免疫和适应性免疫两部分。先天性免疫细胞是宿主防御感染选择性里一种普遍而古老的形式，它对于狂犬病本体的知觉主要是通过一系列胚系等位基因编码的模式识别介导来实现。其里NOD样介导 （NLR） 堂兄弟是模式识别介导里总数较大、功用最精细的一类,其通过相异的组织来感应独特的狂犬病信号,进而构成呼吸道遗传物质来转化机本体免疫防御反应。同时机本体也通过精细的互联来调控各种NLR的时空表示、炎症的强弱来维持机本体的内稳态，NLR的基因型或失调经常导致各种非典型相关癌症。NLRP1作为NLR堂兄弟里的一员，NLRP1呼吸道遗传物质也是人们见到的第一个NLR呼吸道遗传物质，其基因型常白癜风等皮肤非典型癌症里。 NLRP1不仅成份NLR堂兄弟蛋白典型的NOD、LRR和CARD等结构上域，同时还兼具独特的具有自切出功用的FIIND结构上域，其自切出是NLRP1激活着所必须。 最新学术研究表明二肽基酪氨酸DPP8/9可以诱发NLRP1的转化，但是DPP8/9激活着的NLRP1诱发选择性目前仍然不是很清楚。2021年3月17日，北大结构上化学高精尖创新性其里心 柴继杰 课题组和泰国潮汕大学附属医院 钟雷 课题组共同开发，在 Nature 杂志刊出文里： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9诱发NLRP1的结构上与再生选择性学术研究） 的学术研究文章。该学术研究通过结构上化学、化学和细胞化学等手段， 阐明了DPP9激活着的NLRP1诱发选择性并对NLRP1呼吸道遗传物质的激活着选择性包括了新的启示 ，加深了我们对NLR堂兄弟功用选择性自然环境的认识，也为相关免疫癌症的治疗包括了理论模型基础。 柴继杰团队首先解析了鼠类NLRP1 FIIND结构上域的晶本体结构上 （示意图1b） ，推断出了FIIND结构上域时有发生自切出的关键及催化选择性，并见到ZU5亚结构上域对于维持NLRP1的自诱发具有重要的作用。随后该团队又获取了鼠类全长约NLRP1-DPP9游离的高分辨率电镜结构上（示意图1c-d）。令人吃惊的是，电镜结构上显示NLRP1与DPP9构成了2:1游离，而且其里的两个NLRP1分子一个是全长约，另一个仅包括自切出后的C下侧片段。示意图1 NLRP1 FIIND 结构上域结构上以及全长约NLRP1-DPP9 2:1游离结构上 随后通过与泰国潮汕大学附属医院钟雷课题组和吴彬课题组共同开发，通过大量的再生及细胞试验推断出了DPP9的混合及酶活着功用对于维持细胞内NLRP1的诱发活着性都是必须的。本学术研究不仅推断出了DPP9维持NLRP1自诱发的重要功用，为整合相关的免疫癌症药物包括了坚实基础；同时我们的学术研究也提示了NLRP1-DPP9的2:1游离可能是细胞内NLRP1感应各种狂犬病或内源信号本体现功用的真实状态 （示意图2） ，为未来深入学术研究其机理包括了基础。示意图2 DPP9激活着的NLRP1诱发选择性以及狂犬病本体诱导的NLRP1转化选择性模式示意图北大结构上化学高精尖创新性其里心柴继杰任教、泰国潮汕大学附属医院钟雷兼职任教为本文章共同的通讯原作者。北大生命学院博士后、北大结构上化学高精尖创新性其里心卓越历史学者黄梦杭，原北大结构上化学高精尖创新性其里心卓越历史学者、北大生命学院已出站博士后张晓骁为本文的共同第一原作者。

本期 Nature 还公测了来自哈佛附属医院吴皓团队的文里：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的学术研究文章，同样推断出了DDP9激活着的NLRP1呼吸道遗传物质激活着的诱发选择性。

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